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卵细胞如何选择最好的强力传递

2019-08-24 09:34 来源:未知

开发卵细胞进行测试,以选择最健康的能量制造机器传递给下一代。5月15日在线发表在“自然”杂志上的一项关于果蝇的新研究显示了测试是如何完成的。

这项工作的重点是线粒体,这种细胞机将我们吃的糖,脂肪和蛋白质转化为人体数百万细胞所使用的能量。在纽约大学医学院和多伦多大学的研究人员的带领下,研究小组首次使用直接成像技术观察母体生殖细胞,仔细选择传递哪种线粒体。

“我们的结果证实了卵细胞执行线粒体选择的理论,”高级研究作者RuthLehmann博士说,他是霍华德休斯医学研究所研究员,细胞生物学系主任,纽约大学Skirball生物分子医学研究所所长。LangoneHealth。“这些研究结果为治疗线粒体疾病的新方法奠定了基础,其中包括导致肌肉无力,神经系统疾病和糖尿病形式的肌病。”

线粒体在细胞机器中是特殊的,因为它们具有自己的DNA,称为线粒体(mt)DNA。与存在于细胞核中的更大的DNA集(基因组)不同,mtDNA仅通过母亲的卵细胞传递。

MtDNA也比核DNA更容易在其DNA代码中产生随机变化或突变,这些变化或变异随着人的年龄增长而增加,但在生殖细胞的发育过程中也会发生,导致美国出生的大约4,300名儿童中的遗传性疾病。状态。

看到选择

Lehmann说,该领域长期存在的一个问题是它无法区分“好”的线粒体和坏的线粒体,这阻碍了线粒体如何被分类和遗传的努力。

出于这个原因,目前的研究是在果蝇(Drosophilamelanogaster)中进行的,其设计用于携带带有荧光标记的良好(功能性)和坏(突变体)线粒体的混合物,使它们分开。具有许多细胞特征,包括与人类共同的线粒体选择,这种蝇类随着时间的推移作为生物学原理研究中的关键模式生物。

研究人员说,为了保护它们的功能,线粒体与长互连的管相连,每个管都含有许多mtDNA分子。在这些试管中,线粒体由于遗传缺陷而不能使13种能量产生重要的蛋白质(如腺苷三磷酸(ATP))仍能通过“借用”其他健康DNA制成的功能蛋白而存活下来。复制在同一管中。

通过观察飞卵细胞选择线粒体的过程,研究小组发现,这一过程是由Mitofusin水平的精确定时下降引起的,Mitofusin是一种能够使线粒体融合的蛋白质。面对Mitofusin水平下降,可以看到线粒体分离成片段,使得每个片段平均含有更少的完整线粒体DNA组。这迫使每个线粒体在能量产生方面独立存在,含有片段化的线粒体的突变体mtDNA也不产生ATP。

作者说,基于这种竞争,坏的线粒体被消除,成熟卵细胞中的线粒体池能够更好地支持健康的胚胎。

通过观察荧光探针,研究小组揭示了在果蝇产卵细胞(卵母细胞)发育过程中消除坏线粒体的时间框架。新发现的时间依次揭示了分选机制,因为选择仅发生在线粒体分裂的发育阶段。该研究进一步确定通过线粒体自噬去除了有缺陷的线粒体,这是一种已知的标记废物破坏的过程,并涉及蛋白质Atg1和BNIP3。

作者说,不仅Mitofusin下降和碎裂阶段是选择女性生殖细胞中有缺陷的线粒体所必需的,但它也引发了在非生殖细胞中人工诱导而不是天然存在时的选择。这一发现为已经开展的研究奠定了基础,这些研究正在探索是否通过简单地阻断融合,在身体组织中诱导线粒体断裂,就像“DNA清洁剂”一样,用于因随着年龄而积累的mtDNA变化引起的疾病。

与Lehmann一起,来自HHMI的共同第一作者TobyLieber博士和Skirball研究所的Kimmel生物学和医学中心领导了这项研究。此项研究的主要成果是共同作者和共同作者ThomasHurd,他是纽约大学医学院的前博士后研究员,现在他在多伦多大学的分子遗传学系拥有自己的实验室。研究作者SwathiJeedigunta和JonathanPalozzi加入了他。该研究由霍华德休斯医学研究所,国立卫生研究院资助R37HD41900,加拿大卫生研究院资助FRN159510和加拿大第一研究卓越基金资助。

在森林地板的缠绕根部及其周围,真菌和细菌与树木一起生长,在广阔的全球市场中交换碳的营养。一项旨在绘制最丰富的这些共生关系的新努力-涉及超过110万个森林遗址和28,000种树种-揭示了决定不同类型的共生体何处繁盛的因素。这项工作可以帮助科学家了解共生伙伴关系如何构建世界森林以及它们如何受到气候变暖的影响。

斯坦福大学的研究人员与200多名科学家一起工作,制作了这些地图,于5月16日在“自然”杂志上发表。从工作中,他们揭示了一个新的生物学规则,该团队在共生研究先驱DavidRead先生之后命名为Read'sRule。

在他们如何应用这项研究的一个例子中,该小组使用他们的地图来预测如果碳排放继续有增无减,到2070年共生会如何变化。这种情况导致树种的生物量减少10%,这与一种主要在较凉爽地区发现的真菌有关。研究人员告诫说,这种损失可能会导致大气中更多的碳,因为这些真菌往往会增加土壤中储存的碳量。

斯坦福大学的博士后研究员,该论文的第一作者BrianSteidinger说:“只有很多不同的共生类型,我们表明他们遵守明确的规则。”“我们的模型预测了世界森林共生状态的巨大变化-这些变化可能会影响你的孙子孙女将要生活的气候。”

三个共生

对大多数观察者来说,这些微生物和树木之间的跨界合作是高度多样化的。研究人员专注于绘制三种最常见的共生类型:丛枝菌根真菌,外生菌根真菌和固氮细菌。这些类型中的每一种都包含数千种与不同树种形成独特伙伴关系的真菌或细菌。

三十年前,Read根据他们提供的营养素手工绘制了他认为不同的共生真菌可能存在的地图。外生菌根真菌直接从有机物质中提取树木-如腐烂的叶子-因此,他提出,在分解缓慢且叶凋落物丰富的较凉爽地区,它们会更成功。相反,他认为丛枝菌根真菌将在热带地区占主导地位,树木的生长受到土壤磷的限制。其他人的研究表明,固氮细菌在低温下似乎生长不良。

然而,测试阅读的想法必须等待,因为证据需要从全球不同地区的大量树木中收集数据。全球森林生物多样性倡议(GFBI)提供了这一信息,该倡议调查了来自各大洲(南极洲除外)和地球生态系统的森林,林地和稀树草原。

该小组从该数据库中提供了3100万棵树的位置以及关于共生真菌或细菌最常与这些物种相关联的信息,并将其作为一种学习算法,确定了气候,土壤化学,植被和地形等不同变量如何影响每个共生的流行。由此,他们发现固氮细菌可能受温度和土壤酸度的限制,而两种类型的真菌共生受影响分解率的变量-环境中有机物分解的速率-的影响很大-如温度和湿度。

“这些都是非常强大的全球模式,与其他基本的全球生物多样性模式一样引人注目,”该研究的高级作者,人文科学学院生物学助理教授卡比尔皮伊说。“但在这些有关数据之前,对这些模式的了解仅限于菌根或氮固定生态学专家,尽管它对广泛的生态学家,进化生物学家和地球科学家都很重要。”

尽管这项研究支持了Read的假设-在较温暖的森林中发现丛枝菌根真菌和在较冷的森林中发现外生菌根真菌-但是,基于影响分解的变量的逐渐变化,生物群落从一种共生类型到另一种共生类型的转变比预期更加突然。。这支持了另一个假设,研究人员认为:外生菌根真菌会改变其局部环境,进一步降低分解速度。

这种反馈循环可能有助于解释为什么研究人员在模拟外生菌根真菌减少10%时,如果碳排放量持续到2070年,将会发生什么情况。气候变暖可能迫使外生菌根真菌超过气候临界点,超出了他们所能达到的环境范围。改变他们的喜好。

映射协作

这张地图背后的数据代表来自70多个国家的真实树木,由Purdue大学的JingjingLiang和苏黎世联邦理工学院的TomCrowther领导,他们在数百名讲不同语言,研究不同生态系统和应对不同挑战的研究人员之间进行合作。

“数据集中有超过110万个森林地块,其中每一个都是由地面人员测量的。在许多情况下,作为这些测量的一部分,它们基本上给了树一个拥抱,”Steidinger说。“那么多的努力-徒步,汗水,蜱虫,漫长的日子-就在那张地图上。”

这项研究的地图将免费提供,希望帮助其他科学家在他们的工作中包括树木共生体。在未来,研究人员打算将他们的工作扩展到森林之外,并继续努力了解气候变化如何影响生态系统。

本文的其他共同作者包括斯坦福大学的MichaelVanNuland以及牛津大学,明尼苏达大学,西悉尼大学(澳大利亚),瓦赫宁根大学和研究所(荷兰),瓦赫宁根环境研究大学(莱利达大学)的合作者。西班牙),加泰罗尼亚森林科学技术中心,普渡大学,联合国粮食及农业组织,CIRAD-蒙彼利埃大学(法国),北京林业大学,苏黎世联邦理工学院和GFBI联盟的其他成员。Peay还是斯坦福Bio-X的成员,也是SLAC国家加速器实验室光子科学理事会的助理教授。Liang还隶属于北京林业大学。

这项工作是通过全球森林生物多样性数据库提供资金的,该数据库代表了200多名独立调查员及其公共和私人资助机构的工作(详见“自然文件中的补充确认书”)。

研究人员对小鼠葡萄球菌皮肤感染的生物学以及小鼠免疫系统如何动员它们进行了更深入的了解。本周在“美国国家科学院院刊”上发表了一项研究。社区获得的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)通常会引起皮肤感染,但可以在全身蔓延,引起侵袭性感染,如败血症,甚至死亡。

这些CA-MRSA细菌对多种抗生素的抗性越来越强,使得它们特别难以治疗。在健康人群中,身体的天然免疫防御通常会使CA-MRSA感染皮肤,适当的抗生素可以有效地治疗它们。然而,免疫功能低下的患者难以对抗细菌,细菌可能会侵入并导致威胁生命的感染。

“虽然人体免疫反应可以防止金黄色葡萄球菌感染,但我们已经开始在小鼠中确定对MRSA的保护性免疫是由称为γ/δT细胞的特定免疫细胞精心策划的,这些细胞在感染时从淋巴中传播感染皮肤的节点,以启动保护宿主反应,“约翰霍普金斯大学医学院皮肤病学副教授LloydMiller医学博士说。

米勒指出,CA-MRSA和其他多药耐药细菌正在成为医疗保健领域的一个更大问题,因为大多数抗生素不再能够抵抗这些感染,并且很少有新的抗生素正在开发中。在CA-MRSA的情况下,有时仅剩下两种或三种口服抗生素可以治疗这些感染。

米勒和他的团队正在努力了解小鼠免疫系统的MRSA战斗计划的具体细节,以开发探测人体免疫系统的方法,以开发可与抗生素治疗方案一起使用的替代性免疫治疗,或消除对抗生素治疗方案的需求。抗生素一共。

在他们之前的研究中,米勒和他的团队发现一种名为IL-17的细胞因子蛋白对于开启宿主防御葡萄球菌感染至关重要。然而,直到知道,他们不知道哪个细胞产生它,特别是哪种类型的T细胞。此外,有两种类型的IL-17,一种称为IL-17A,另一种称为IL-17F,但研究人员不知道是否需要一种或另一种或两者来装载针对CA-MRSA的宿主应答。因此,他们与美国国立卫生研究院(NIH)的同事合作,他们根据小鼠制作的IL-17的形式设计了可以发出不同颜色的老鼠。研究人员随后在这些小鼠的皮肤中注射了MRSA,发现受感染的皮肤发出绿光和红光。

“我们相当确定IL-17是由T细胞制造的,但我们不知道它是通常在皮肤中的T细胞还是从淋巴结迁移到感染部位的T细胞,”米勒说。使用相同的发光老鼠,研究小组询问如果它阻止T细胞离开淋巴结并用FTY720(芬戈莫德)治疗小鼠将会发生什么,FTY720是一种通常用于治疗多发性硬化症的药物,它可以防止T细胞从淋巴结中动员起来。最小化炎症反应。在给患有MRSA感染的小鼠施用FTY720后,研究人员发现没有发光,这告诉他们在皮肤中MRSA感染部位看到的IL-17仅由从淋巴结迁移的T细胞产生。。

然后研究人员在用MRSA感染小鼠之前和之后从感染部位以及来自淋巴结的细胞中提取细胞。他们根据每个细胞表面上发现的蛋白质类型,用不同的颜色标记这些细胞。在没有MRSA的小鼠中,在用MRSA感染小鼠后,称为γ/δT细胞的特定类型的T细胞显着扩增。

然后该团队开始确定哪些细胞正在扩张。该团队与加州大学戴维斯分校的同事合作,确定了用MRSA感染小鼠前后小鼠淋巴结中所有T细胞受体的基因序列。他们发现只有一种类型的γ/δT细胞克隆扩增了特异性T细胞受体。所谓的Vgamma6/Vdelta4(+)从2%扩大到超过20%以对抗MRSA。

“我们认为这一个单一的γ/δT细胞克隆正在介导小鼠的IL-17保护作用,”米勒说。“更重要的是,这些结果真的依赖于今天科学家们可以获得的最新技术。例如,10年前我们无法想象这一点。

“虽然不知道人类是否存在确切的平行细胞类型,但我们鼓励我们能找到类似的东西,这意味着我们可以很好地开发针对MRSA的新型T细胞疗法。”

该团队的后续步骤涉及检查人类中的T细胞反应,以确定是否存在类似的机制。

本文的其他作者包括MarkMarchitto,CarlyDillen,刘海云,RobertMiller,NathanArcher,RogerOrtines,MartinAlphonse,AlinaMarusina,AdvaitaaRavipati,YuWang,AngelByrd,BretPinsker,IsabelleBrown,EmilyZhang,ShutingCai,约翰霍普金斯的NathachitLimjunyawong和XinzhongDong;加州大学戴维斯分校的AlexanderMerleev,ScottSimon和EmanualMaverakis;加利福尼亚大学洛杉矶分校的MichaelYeaman;美国国立卫生研究院的WeiShen和ScottDurum以及国家犹太健康的RebeccaO'Brien。

这项工作得到了国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所(R01AR069502和R01AR073665),国家过敏和传染病研究所(R21AI126896[LSM],U01AI124319[至MRY]和R01AI129302[至SIS])和联邦政府的支持。国家癌症研究所的资金来自合同编号HHSN261200800001E(MRA)(至SD)和国立卫生研究院主任办公室(1DP2OD008752[至EM])。

人体肠道微生物组是一个复杂的微生物生态系统,在我们的健康中起着重要作用。例如,这些微生物-细菌,病毒,真菌-有助于调节新陈代谢,抵御感染,产生必需的维生素和分解膳食纤维。它们也可能是健康和疾病的生物标志物。

卵细胞如何选择最好的强力传递

加州大学圣地亚哥分校医学院,圣地亚哥州立大学和马克斯普朗克发育生物学研究所的研究人员最近的一项研究发现,个体的年龄和性别强烈影响肠道微生物组的细菌多样性。

卵细胞如何选择最好的强力传递

该研究于2019年5月14日在线发表于mSystems,发现年龄较小的年龄与男性和女性的肠道细菌多样性呈正相关,但年轻女性的生物多样性高于年轻男性。

“众所周知,微生物组从儿童期到成年期都会发生变化。我们想看看成年期发生的变化,从年轻人到中年人,以及这些变化是否受到性别和年龄的影响,”资深作者Varykina说。Thackray博士,加州大学圣地亚哥分校医学院妇产科和生殖科学系副教授。“我们的研究结果显示,女性的微生物组可能比男性更加多样化,并且更快成熟。”

雌性肠道中更大的微生物多样性可能与性激素有关。“我们的结果表明,因为女孩比男孩更早进入青春期,男性的微生物群可能需要时间赶上,”Thackray说,他也是加州大学圣地亚哥分校微生物群创新中心的一名教员。

该研究小组分析了来自四个地理区域的大约8,900名年龄在20到69岁的成年人的肠道细菌多样性:美国和英国-加州大学圣地亚哥分校的美国肠道项目公民科学计划的一部分-以及两个独立的来自哥伦比亚和中国的队列。

在年龄方面,研究人员发现,在美国,英国和哥伦比亚队列中,细菌生物多样性与年轻人(20至45岁)的年龄呈正相关,但在40岁左右达到稳定水平,中年人没有观察到正相关(年龄)45至69)。

“我们很感兴趣地看到,我们在年轻成年期检测到的男性和女性微生物组之间的差异在中年时不太明显,”Thackray说。“考虑到这一点的一种方式就像植物在新近清除的土地上的生长。在一段时间内,植物的多样化生态系统将在该领域建立并发展,直到没有更多空间可用。我们的研究表明,人体肠道微生物组继续多样化,直到40岁左右,似乎处于平台期,而不是在一生中变得越来越多样化。

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值得注意的是,研究人员发现中国人群中生物多样性与年龄或性别的关联性很小。“性和年龄在微生物组多样性中发挥作用的想法可能并不普遍。未来的纵向研究需要做更多的工作来了解青春期,类固醇激素水平和激素避孕药等因素对多样化的影响。在青春期和青年期,肠道微生物组,“Thackray说。

共同作者包括:RobKnight,DanielMcDonald,ShiHuang和AustinSwafford,加州大学圣地亚哥分校;圣地亚哥州立大学ScottKelley和YingfengChen;JacobodelaCuesta-Zuluaga和RuthLey,MaxPlanck发育生物学研究所;JuanEscobar,GrupoEmpresarialNutresa;和约翰霍普金斯医疗机构NoelMueller。

这项研究部分由GrupoEmpresarialNutresa资助;Dinámica;美国国立卫生研究院(授予K01HL141589),中大西洋营养肥胖研究中心(P30DK072488),性别特异性医学基金会,国家儿童健康与人类发展研究所通过合作协议,作为国家转化中心的一部分生殖和不孕症研究(P50HD012303),马克斯普朗克发育生物学研究所,IBM研究AI通过AIHorizons网络和加州大学圣地亚哥分校微生物群创新中心。